干活分享 | 让白介素18充分调动T细胞、NK细胞

免疫疗法的成功问世给癌症治疗带来了前所未有的革命性改变，已知的几种免疫疗法之所以疗效显著，主要在于靶点的选择，比如大名鼎鼎的PD-1/PD-L1、CTLA-4等等。

这些免疫系统“制动器”的发现，为免疫治疗荣登抗癌宝座，发挥了不可逾越的作用。

然而，免疫疗法并非对所有患者都有效，寻找新的靶点一直是科学家不断探索的方向。

近日，国际著名期刊《Nature》重新定义了新型细胞因子IL-18在肿瘤免疫疗法领域的研究地位，研究者表示，一直被埋没的IL-18细胞因子，之所以没能起到抗肿瘤作用，是因为它被癌细胞表面受体IL-18BP抢走了！通过定向进化手段改造IL-18突变体DR-18显示出良好抗肿瘤活性，其单独疗效甚至优于抗PD-1单药治疗。

DR-18之所以起效明显，主要来自于它对CD8+T细胞、NK细胞、肿瘤内部干细胞样T细胞等多种免疫细胞的充分调动。同时DR-18还改变了免疫微环境状态，狠狠打压了免疫抑制性的细胞。

△ IL-18BP是分泌的免疫检查点，是IL-18免疫疗法的障碍

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为何IL-18抗肿瘤能力不行？

白细胞介素-18（IL-18）细胞因子早在十多年前就被发现了，它在实验中增强了T细胞和NK细胞的免疫功能，被视为肿瘤免疫治疗的一匹黑马。

然而，让人意想不到的是，IL-18的强免疫激活特性和临床试验结果有着巨大反差，60多名黑色素瘤患者中，只有1名达到部分缓解，试验很快搁浅。但这却引起了耶鲁大学免疫学家Aaron Ring团队的兴趣。

为了解开谜题，Aaron Ring团队开始了他们的探索之路。

首先，研究团队通过分析癌症基因组图谱计划（TCGA）的数据库发现，虽然IL-18R在免疫细胞中广泛表达，但各种实体瘤当中IL-18BP的分布更广泛，这暗示了IL-18跟机体抗肿瘤的免疫力的相关性。

果然，在临床试验失败的研究报告中，他们发现IL-18BP在病人体内被大量诱导表达。

△ IL-18受体和IL-18BP在肿瘤中诱导表达

其实，IL-18面对的这种情况，和大家再熟悉不过的PD-1/L1是有些相似的。IL-18之所以没能起到抗肿瘤作用，是因为它进入体内后，癌细胞会大量分泌竞争性结合IL-18的受体IL-18BP，抢走了IL-18本该发挥的促免疫作用！

要想让IL-18发挥作用，就得绕开癌细胞受体IL-18BP，从而突破这个检查点的限制。

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突破癌细胞限制，IL-18东山再起

那如何才能突破癌细胞受体IL-18BP的限制呢？

研究团队通过定向化手段的方法，从超过2.5亿种IL-18的变体中，筛选出了一种与IL-18高度亲和力强的DR-18（decoy-resistant IL-18）变体，使其能够保持IL-18原有的信号激活功能而不被IL-18BP抑制。

改造后的DR-18果然不负众望，单独使用在小鼠肿瘤模型中就显示出了良好的抗肿瘤活性，其疗效甚至优于抗PD-1单药，用它配合PD-1抑制剂治疗，效果更是惊人。

△ DR-18单药和PD-1抑制剂联用均显示良好的抗肿瘤效果

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增强T细胞、NK细胞功能，才是IL-18起效关键

为何DR-18与IL-18会有如此大的差距？

经过进一步的分析，原来，DR-18的出色抗肿瘤效果，来自于它对CD8+T细胞、NK细胞、肿瘤内部干细胞样T细胞等多种免疫细胞的充分调动。

此外，DR-18还能极大的激活肿瘤内多种免疫细胞，包括T淋巴细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞等。同时DR-18还改变了免疫微环境状态，狠狠打压了免疫抑制性的细胞。

△ DR-18促进CD8 TILs效应功能和记忆前体的分化

T细胞、NK细胞等免疫细胞是人体抵御病毒感染、抗击癌细胞的关键免疫细胞，前面提到过的PD-1/PD-L1，还是CTLA-4都是基于T细胞的重要靶点，一旦我们能够消除或者绕开机体免疫系统的“制动器”，杀伤性T细胞、抗病毒NK细胞就会疯狂攻击有害细胞，发挥更强的免疫疗效。

该项研究的新发现，不仅重新肯定了IL-18的治疗潜力，更发现了IL-18BP是这一靶点的主要障碍，还提供了克服这一障碍的潜在有效手段。目前，研究人员也希望能够开发出更多有效抵御癌症靶点的新型免疫疗法，造福更多患者。