单克隆抗体技术简史及经典药物

时间：2020-11-06 来源：上海玮驰仪器有限公司阅读：4063

1975年Georges Köhler和 César Milstein成功发明杂交瘤技术，奠定了单克隆抗体药物发展的基础（文献1），并因此获得1984年诺贝尔奖。

短暂的鼠源单克隆抗体时期

1986年个鼠源单克隆抗体药物Muromonab‐CD3(orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag)被FDA批准上市。但是因为免疫源性强，产生人抗小鼠抗体（human anti‐murine antibodies ，HAMA), 导致药物快速清除，半衰期只有几个小时到十几个小时，而且抗药物的IgE抗体引起致命的过敏反应。因而，单克隆抗体很快进入了人源化改造的时期。

人源化改造--嵌合体抗体时期

单抗人源化（图片源于文献6）

嵌合体抗体（命名：-ximab/-昔单抗）

1986年来自于MRC（Medical Research Council）的科学家P T Jones, P HDear, J Foote, M S Neuberger, G Winter，开发了嵌合体抗体技术（文献2），将小鼠含CDR的可变区移植到人抗体框架上，形成嵌合体抗体，保留CDR区的抗原结合能力，又降低了鼠源成分到30%左右，大大降低了免疫源性，产生更好的半衰期，降低过敏反应。

经典药物

Abciximab/REOPRO®，来自于Isu Abxis，是GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，1993年12月份被FDA批准用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中预防心脏缺血并发症
Rituximab/RITUXAN®/MABTHERA®/利妥昔单抗（美罗华），来自于Roche/Genentech，靶向于CD20的单克隆抗体，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）杀伤肿瘤B细胞。于1997年11月26日获FDA批准上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及其他非肿瘤疾病
Basiliximab/SIMULECT®/巴利昔单抗/别名舒莱/巴西单抗，来自于诺华，靶向CD25（IL-2Rα）抗体，1998年获批，适应症急性器官移植排斥反应
Infliximab/REMICADE®/英夫利昔单抗/类克，来自于Janssen Biotech ，TNF-a阻断剂，1998年批准，用于克隆氏症, 类风湿性关节炎, 强直性脊椎炎及牛皮癣关节炎等风湿性疾病
Cetuximab/ERBITUX®/西妥昔单抗/尔必得舒/爱必妥，来自于默克，EGFR抗体，2004年批准，用于结肠癌等EGFR阳性肿瘤

人源化抗体（命名：-zumab/-珠单抗）

嵌合体抗体进一步的发展是人源化单抗，此时只保留鼠源的CDR区，鼠源成分降低到10%左右。这个阶段诞生了大量今天仍是临床治疗主力的药物，如大名鼎鼎的Pembrolizuma/ Keytruda®帕博利珠单抗，Roche/Genentech的trastuzumab / HERCEPTIN/曲妥珠单抗，bevacizumab / AVASTIN /贝伐珠单抗，抗过敏的omalizumab / XOLAIR / 奥马珠单抗，因治疗新冠CRS而闻名的Tocilizumab / Actemra® 托珠单抗等。

经典药物

daclizumab ZENAPAX® 达利珠单抗/赛尼哌注射液，Roche，1998年美国上市，靶点：CD25，适应症：移植排斥反应。
palivizumab SYNAGIS® 帕利珠单抗，MedImmune/阿斯利康，1998年批准，用于预防小儿呼吸道合胞病毒(RSV)感染。
trastuzumab HERCEPTIN® 曲妥珠单抗，Roche/Genentech，1998年获批，HER2阳性晚期转移性肿瘤新辅助靶向治疗的“金标准”，是HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗药物，同时也是HER阳性转移性胃癌的标准治疗药物。
alemtuzumab CAMPATH®MABCAMPAT® 阿仑珠单抗，赛诺菲(法国),拜耳(德国)，2001年获批，靶点CD52，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞。
omalizumab XOLAIR® 奥马珠单抗，诺华，靶向IgE，2003获批，适应症：中至重度过敏性哮喘等。
bevacizumab AVASTIN® 贝伐珠单抗，罗氏，靶向VEGF，2004获批，抗肿瘤血管，适用于各类肿瘤。
natalizumab TYSABRI®/ANTEGREN® ，那他珠单抗，爱尔兰Eian和美国Biogen Idec，α4整合素20045月获批，适应症治疗多发性硬化和克罗恩病，副作用发生罕见不良反应“进行性多灶性白质脑病”（progressive multifocal），曾被要求退市，后因临床需要重新被使用。
ranibizumab LUCENTIS® 雷珠单抗注射溶液，Genentech和诺华，靶向VEGF-A，2006上市，适应症：糖尿病视网膜病变。
eculizumab SOLIRIS ® 依库珠单抗，Alexion，靶向补体C5，2007年获批，治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。
certolizumabpegol CIMZIA® ，赛妥珠单抗，靶向TNFa，2008批准，用于克罗恩病，风湿性关节炎。
TocilizumabActemra® 2010 托珠单抗，靶向IL-6R，2010年批准，类风湿性关节炎。现研究用于各种原因引起的细胞因子风暴。
Pembrolizuma/ Keytruda®帕博利珠单抗/可瑞达/ /派姆单抗，著名的K药，不用多说了。

全人源单抗（命名：-umab）的时代

全人源的两条技术途径：人源化小鼠和噬菌体展示技术。

1994年来自于Cell Genesys（2007年Amgen收购）和GenPharm（1997年被Medarex收购）分别建立了HuMAb和 XenoMouse人源化转基因小鼠平台，结果分别发表在Nature Genetics（文献4）和Nature（文献3）。小鼠不再产生自己的小鼠抗体，产生人的抗体。

12年后，2006年的panitumumab/VECTIBIX®是个使用XenoMouse技术的全人源单抗产品。来自于人源化小鼠的单抗产品占了三期临床的25%。

噬菌体表面展示技术 (phage display technolgoy) 制备传统的人源化抗体过程复杂 ,费用昂贵 ,大量反复的实验不可避免。随着抗体工程的发展 ,建立在噬菌体外壳表达抗体片段的能力的基础上的噬菌体显示技术应运而生了 ,即用 PCR 技术从生物体内扩增出整套编码人抗体的基因序列 ,克隆到噬菌体载体上 ,并以融合蛋白的形式表达到噬菌体表面 ,从而可以方便的利用抗原抗体特异性结合进行筛选、扩增。也就是说 ,它是用细菌克隆取代 B 细胞克隆来表达各种抗体组份的。此项技术的建立 ,不仅不需要细胞融合 ,甚至不经过免疫动物 ,利用抗原直接从库中筛选出所需基因 ,这是人源抗体制备技术的重大突破。

图片源于文献7

全人源抗体获批药物非常多，举几例，不再一一列举。

Nivolumab纳武利尤单抗Opdivo 欧狄沃/O药/纳武单抗/靶向PD1/BMS
adalimumab/HUMIRA®/TRUDEXA® 2002 阿达木单抗/靶向TNFα/艾伯维
panitumumab/VECTIBIX® 2006 帕尼单抗/靶向EGFR/安进Abgenix
ustekinumab/STELARA® 2009 优特克单抗/乌司奴单抗/靶向IL-12/IL-23/杨森
ofatumumab/ARZERRA® 2009 奥法木单抗/靶向CD20/Genmab/诺华/GSK
canakinumab/ILARIS® 2009 卡那津单抗/靶向IL-1β/诺华
Denosumab/PROLIA®/XGEVA® 2010 地舒单抗/靶向RANKL//Amgen
ipilimumab/YERVOY® 2011 伊匹单抗/靶向CTLA-4/BMS
belimumab/BENLYSTA® 2011 贝利木单抗/靶向BLyS/GSK
daratumumab/DARZALEX/达雷妥尤单抗/靶向CD38/Janssen-Cilag

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