IVIS视角丨脂质体表面修饰激活铁死亡驱动轴

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的、通过脂质过氧化积累引发的细胞程序性死亡方式。其主要特点包括细胞内谷胱甘肽的耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，导致脂质氧化物不能有效代谢，继而二价铁离子氧化脂质产生活性氧，促进铁死亡的发生。作为一种有前景的癌症治疗策略，研究人员正在广泛研究铁死亡制动轴的抑制剂，希望其作为潜在的药物来治疗癌症，但很少有研究从相反的方向探索铁死亡驱动轴激动剂来诱导铁死亡。

顾名思义，所谓制动轴指的是那些能够抑制铁死亡的分子和信号通路。这些分子和通路通过不同的机制来阻止或减缓铁死亡的进程。例如GPX4，System Xc-，FSP1，铁蛋白和铁输出蛋白等；而驱动轴则是指那些能够促进或激活铁死亡的分子和信号通路，例如ACSL4，DMT1，LIPOXs等。在今天所要分享的这项研究中，科学家们合成了一种磷脂酰胆碱过氧化物修饰的脂质体（LIPPCPO），它通过靶向二价金属转运蛋白1（DMT1）来诱导铁死亡。

图一：LIPPCPO诱导铁死亡的示意图

研究发现，当LIPPCPO通过EPR效应被动靶向到肿瘤组织中后，会被吞噬进肿瘤细胞内，在其溶酶体中与溶酶体膜上的DMT1的245和248、334和365位点的半胱氨酸反应，形成胱氨酸，导致DMT1变构，使溶酶体中的Fe2+（铁离子）更多的流向胞内环境。

图2：LIPPCPO处理后肿瘤细胞产生一系列激活铁死亡的现象

通过4T1乳腺原位荷瘤小鼠肿瘤组织离体解剖后分离出的肿瘤细胞进行FeRhoNox-1铁离子指示剂染色可以明显观察到LIPPCPO处理组细胞核周分布着更多的Fe2+，在活体成像通过荧光观察经BODIPY-C11脂质过氧化指示剂染色的肿瘤瘤体也可以观察到LIPPCPO处理组有着更多的脂质过氧化积累。肿瘤细胞裂解液的Western blot结果也显示，LIPPCPO处理组细胞内的过氧化物酶4（GPX4）被显著抑制。这一系列的现象的发生，最终在乳腺癌细胞和异种移植瘤中引发铁死亡。

图3：LIPPCPO包载青蒿琥酯具有明显抑制肿瘤生长

和转移的疗效

通过在体生物发光肿瘤细胞来持续监测肿瘤生长和转移，可以直观对该疗法进行疗效评估。通过一周时间一共三次的给药，并间隔一周进行IVIS活体生物发光观察，发现使用青蒿琥酯单药并不能取得很好的肿瘤抑制效果，后期均发生肺转移，生存期与空白对照组无异；而使用LIPPCPO空载诱导肿瘤铁死亡则可以延缓原位肿瘤的生长并抑制其向肺部的转移，延长小鼠生存期，配合包载青蒿琥酯则可以实现铁死亡的协调效应，产生更好的疗效。

这些发现提供了一种独特的诱导铁死亡的策略，与传统的铁死亡诱导剂erastin常常导致严重的全身毒性相比更具有安全性，并且作为作为一种脂质载体，可以包载协同诱导剂或其他抗肿瘤药物来发挥更强力的肿瘤治疗作用。