抗体偶联药物国内研发现状及企业布局分析

图2：ADC药物的结构及作用机制[3]

1.抗体部分

1.1 靶点选择（Target)

ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，因此要求抗原靶标能够在肿瘤细胞高表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达。其次，目标抗原应该存在于细胞表面，以便循环的mAb可进入。同时抗原靶标应具有一定的内吞能力，触发ADC-抗原复合物转运到细胞内。而肿瘤细胞表面抗原数量通常有限，抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，靶点的选择具有一定挑战性。

目前已上市的ADC药物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5个靶点的适应症为血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤。在ADC药物研发中用到了超过50种靶点，除了以上几种已有上市产品外，针对CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD138、CD74等的ADC药物也进展较快或较为热门[4]。

1.2抗体选择（Target)

高特异性和高亲和力是ADC药物中抗体应具有的主要特征。此外，抗体还应具有低免疫原性、低交叉反应性、适当的连接结合特性。目前所有的ADC抗体都是IgG分子，因其对靶点抗原的高亲和力和在血液中有较长的半衰期。

人IgG1和IgG3具有相对强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）， IgG3 抗体因其铰链较长且多态性较高，半衰期较短，使它不能成为ADC的理想选择。人IgG4还具有抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），但IgG4会发生Fab臂交换，可能形成新的杂合IgG4；IgG2 具有独特的二硫键异构结构和更复杂的铰链区；相比其它IgG分子，IgG1 的结合活性更好且更易于生产，多为ADC药物开发的首选。

早期的ADC多使用鼠源或嵌合抗体，容易引起人抗鼠抗体反应，目前ADC开发均采用人源化抗体或全人源化抗体。

2.毒素分子（Payload）

毒素分子是决定ADC的杀伤力的关键因素，除需具有高的毒性外，还需具有足够的水溶性及血清中的稳定性。

目前临床使用的毒素药物根据作用机制可分为两类：（1）微管抑制剂，代表性的为奥瑞他汀类衍生物auristatins (MMAE、MMAF、MMAD)，美登素及美登素类衍生物（DM1、DM4），通过与微管结合阻止微管的聚合从而阻滞细胞周期。（2）DNA损伤剂，以Calichemicin、duocarmycins、阿霉素类、卡奇霉素为代表，通过与DNA的小沟结合并促进 DNA 链烷基化，断裂或交联。

3.连接子（Linker）

连接子是ADC 有效递送细胞毒性药物的基础，连接子必须在血液循环中保持稳定，在进入肿瘤细胞能够快速释放有效细胞毒药物以杀死癌细胞。目前主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解连接子包含腙键，二硫键和肽类接头，主要是利用其在血液系统和肿瘤细胞的环境差异，低pH（酸敏感），蛋白酶水解（蛋白酶敏感）和还原环境（谷胱甘肽敏感），在肿瘤细胞内被快速分解。不可裂解连接子依赖ADC抗体成分被胞质和溶酶体蛋白酶完全降解，常见的有硫醚连接子。

4.偶联方式（Conjugation）

偶联方法主要分为非定点偶联和定点偶联。早期使用的是非定点偶联法，主要由赖氨酸偶联和半胱氨酸偶联,利用化学方法直接将药物与抗体上氨基酸残基进行偶联，不涉及抗体的改造或修饰，其偶联的毒素分子个数和偶联位点都不能确定，产生的ADC差异大。目前常用的定点偶联方式即通过基因工程位点进行特异性偶联，实现更均一的ADC，能在特定位点实现细胞毒素的连接。

国内暂无国产ADC药物获批上市，荣昌生物的纬迪西妥单抗是国内首个提交新药上市申请的自主研发的ADC药物，用于治疗局部晚期或转移性胃癌，另有多家企业的ADC药物正处于临床或IND申请阶段。

表1：国内企业ADC药物研发管线