百年沉浮！肿瘤免疫治疗简史

肿瘤免疫治疗俨然已经是生物制药行业热的领域。单抗，双抗，ADC百药争鸣；免疫细胞治疗，DC肿瘤疫苗，溶瘤病毒等，是冉冉升起的新星。

本文简述肿瘤免疫治疗的历史，供各位读者借鉴。

肿瘤免疫治疗的初始阶段

从大约3000年前古埃及，到十九世纪有许多轶事报道：肿瘤自发消失时伴随着感染，或者发生在感染之后，同时伴随着高烧。

希腊医生Galen首先提出癌症和炎症之间具有相似性，提出了癌症可能从慢性炎症性疾病进化而来的观点。

次科学尝试来自于德国的两位医生Fehleisen 和 Busch，他们发现丹毒感染后肿瘤出现了消退，而Fehleisen终鉴别出感染的是化脓性链球菌。

里程碑式进展来自于William Bradley Coley，也被称之为免疫治疗之父。他发现了47例急性细菌感染后肿瘤消退的案例。1891年他开始尝试使用活的或者灭活的酿脓链球菌混合物，刺激癌症病人免疫系统，治疗骨肿瘤，这应该是个肿瘤免疫治疗案例，迄今已有129年。1893年5月报道成功的临床结果，但是并不被医学界看重。

之后，William Bradley Coley陆续报道了上千例消退或者完全治愈的案例，涵盖肉瘤、淋巴瘤和睾丸癌等。但是因为确切的机制不清（基础研究进展跟不上啊），而且高致病性感染存在一定的危险性，所以肿瘤学家还是更倾向于使用放疗和手术。

因为免疫学一直没有明显突破，尤其是免疫学的细胞基础不明，肿瘤免疫陷入停滞。

1967年Jacques Miller鉴定和确认了T细胞在免疫中的重要功能，结果发表在Nature（文献4），终于肿瘤免疫有了重要的细胞基础，2019年获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。

1973年Steinman等发现了DC细胞，1975年Klein等发现了NK细胞。T细胞，DC细胞，NK细胞的接连发现，夯实了肿瘤免疫的细胞学基础。

此时，明尼苏达大学的医生已经开始使用骨髓移植治疗血液肿瘤，这个方法一直使用到今天。

肿瘤免疫的理论突破

肿瘤免疫治疗的另一位先驱，Lloyd J. Old提出了肿瘤免疫的一个重要思想：“肿瘤细胞一定有一些东西是正常细胞没有的，这种差异可以被机体的免疫系统识别”。这算是肿瘤抗原早的认知吧。

1959年Lloyd J. Old教授在Nature上发表了肿瘤免疫疗法另外一个突破性的研究：在小鼠模型，使用卡介苗（BCG）治疗膀胱癌。现在此方法依然是膀胱癌治疗的标准方法之一。

同一时间，另外一个里程碑式的肿瘤免疫治疗理论是，Thomas和Burnet提出的免疫监视理论。1957年，他们提出T细胞监视和消除恶变细胞。但是因为肿瘤特异性抗原产生的机制，以及T细胞体外培养技术的不成熟，所以没有试验结果来证实这个理论。直到1974年，裸鼠（免疫缺陷小鼠）比野生型小鼠更易发生肿瘤，才得到了实际的证据。几乎同时NK细胞作为非T淋巴细胞的细胞毒性淋巴细胞的功能被发现，被证实为抗肿瘤免疫的重要补充。

1991年，van der Bruggen和他的同事次鉴定了T细胞识别的肿瘤抗原（MAGE编码黑色素瘤肿瘤抗原，文献12）。

**注：免疫监视理论和肿瘤抗原提出并被鉴定，是肿瘤免疫在理论上的重大突破，为接下来的全面发展奠定了理论基础。

肿瘤免疫治疗全面发展阶段

有了免疫细胞基础，和肿瘤免疫理论基础，20世纪末和21世纪，重组细胞因子，单克隆抗体技术，免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒接连突破，肿瘤免疫进入全面发展阶段。