都在标榜下一个PD-1，VISTA胜算多少？

VISTA是一种表达在造血系大多数细胞亚群上的免疫调节受体。髓系细胞表达高，小胶质细胞和中性粒细胞表达水平显著增高。其次是其他髓系亚群，包括单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞。与激活后不同阶段诱导的其他检查点不同，VISTA在这些亚群上以稳态的形式表达。

这种广泛而独特的表达模式意味着在调节免疫系统反应和区分免疫调节受体的前景方面具有重要的稳态作用。在淋巴细胞上，VISTA在原始CD4+T细胞以及FoxP3+T调节细胞（Tregs）上表达高。它在CD8+T细胞、自然杀伤细胞亚群和胸腺细胞上的表达水平较低。虽然VISTA在B细胞上没有表达，但它在浆细胞上显著表达。此外值得注意的是，研究发现在炎症条件下检测到VISTA的表达降低。

VISTA总长279个氨基酸，包括162个氨基酸的胞外结构域、21个氨基酸的跨膜结构域和96个氨基酸的胞内结构域。在胞内结构域中没有基于酪氨酸的免疫受体信号基序。然而，存在蛋白激酶C和酪蛋白激酶2磷酸化的潜在位点。系统发育和蛋白质序列分析显示VISTA和B7家族成员之间有相似之处，其中包含一个保守的免疫球蛋白V型折叠。

然而，VISTA与这些蛋白质之间有许多显著的区别。VISTA的胞外结构域与典型的B7 IgV折叠相比存在多种差异。经典的B7家族折叠包含9个β链，而VISTA包含10个；代替较长的β链C′，VISTA-ECD在其带正电的区域内含有一个额外的螺旋序列（FQDL）；VISTA包含一个由21个残基组成的C-C′非结构环，这在所有B7家族中是独有的；VISTA含有两个额外的二硫键，这也是在所有其他B7家族蛋白质中都不存在；VISTA仅包含一个类似IgV的结构域，而所有其他B7家族成员都包含IgV和IgC结构域。

多项研究推断VISTA可同时作为配体或受体发挥作用。B7家族中B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（PD-L2）、B7-H1（PD-L1）和B7-H3（CD276）含有2个IgV结构域并表现出配体活性。相比之下，CD28、CTLA-4、诱导共刺激因子（ICOS）和PD-1具有单一的IgV结构域，主要起受体作用。而VISTA也是由一个IgV结构域组成的，因此推测VISTA可能主要作为一个受体发挥作用，许多研究证实了这一点。

VISTA的非肿瘤免疫研究

VISTA的基因调控网络仍然远未阐明。

已有的研究表明，转录因子p53和HIF-1α可以上调VISTA的表达。此外，与VISTA启动子结合的转录因子（TF）仍有多个候选，其中包括Fos、转录因子JunD和核因子κB（NF-κB）。由于这些TFs在炎症条件下上调，预测它们可能是VISTA表达的潜在抑制因子。目前，还没有已知的增强子可以调节VISTA的表达。

在人群中存在VISTA的基因多态性（SNP），其中rs3747869，它导致了D（天冬氨酸）到E（谷氨酸）的错义变体，出现在研究人群的5-10%中。多个独立研究表明，这种变异与携带者白细胞计数增加有关。另一个SNP，rs748113，出现在3′非翻译区（UTR）中，与携带者淋巴细胞计数的下降有关。

除了自然发生的变异，VISTA基因在一系列癌症类型中也观察到了一些突变，尽管频率很低。常见的突变是位于86位的R（精氨酸）/C（半胱氨酸）替代，位于Ig样V型结构域，可能导致功能丧失。可能导致功能丧失的下一个频繁的突变发生在下一个位置87，其中R被替换为W（色氨酸）。这两种突变主要见于胃癌和膀胱癌。

在开发成功的抗VISTA靶向药物的过程中，一个关键的限速步骤是VISTA配体的长期知识空白。多个已发表的研究都强调了潜在的VISTA配体。近，一项研究确定VSIG3（或IgSF11）为VISTA配体，这种相互作用有助于抑制T细胞反应。由于VSIG3在造血细胞中的表达是无法检测到的，这种相互作用在体内的生理相关性仍有待验证。