探索患者细胞治疗应答，助力更安全有效的治疗

Theodore S. Nowicki博士是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院儿科血液学、肿瘤学、微生物学、免疫学和分子遗传学系助理教授，重点研究基于T细胞的癌症免疫治疗。

细胞疗法的重要性与日俱增，特别是对于其他方法都治疗失败的顽固性癌症患者。CAR-T细胞疗法对其中许多患者有效，甚至可以治愈；研究人员正在寻求扩大治疗影响，以惠及更多患者，并降低常见不良反应的发生率。

“通常而言，我实验室的研究重点是应答者与非应答者的区别，以及是否经历毒性反应的患者的区别，”儿科血液学家/肿瘤学家和免疫学家Theodore Nowicki博士说。他在加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的CAR-T和TCR-T细胞疗法研究中结合了这些学科。“我们研究了临床样本和临床队列，也研究体外模型和动物模型，试图了解各组之间的差异，希望将更多非应答者转化为应答者，并降低毒性。”

分析CAR-T患者神经毒性的原因

 

Nowicki博士团队最近十分关注免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这是一种常见的、有时致命的CAR-T并发症。ICANS的临床症状与低磷血症非常相似，低磷血症是由于对磷的代谢需求激增而耗尽血液中的水平而引起的，这种症状在败血症或再喂养综合症患者中十分常见。

为了探索这种联系，他的团队开始了一系列体外实验，以证明是CAR-T细胞与其靶抗原的结合导致细胞外的磷消耗。研究人员使用IsoSpark对单细胞细胞因子分泌进行检测，以将其与实际进行效应物代谢的细胞相关联。Nowicki说：“这使我们能够快速而有力地对CAR-T细胞的抗原依赖效应物代谢进行分类。”

基于此机制证据，研究人员对接受CAR-T细胞治疗的患者进行了回顾性分析，并发现了血清磷水平的下降与ICANS的发病和严重程度的关联性。该研究成果已在《Cancer Immunology Research》（影响因子：12.02）上发表。

Nowicki说：“我们下一步将着手弄清其作用原理，这具有深远意义。”CAR-T细胞不良事件如细胞因子释放综合征可以用生物制剂治疗，但ICANS一直是一个挑战。“如果我们可以证明，仅仅通过补充磷就能减轻甚至预防神经系统毒性，那么这将是一个非常简单的解决方案。”

“在单个细胞层面观察CAR-T细胞产生的细胞因子，并对如此多样的数据进行分类，这使得我们能够用一种更全面的方法来对这些CAR-T细胞的所有细胞动力学功能性进行分类。”Nowicki补充道，“我们也可以用单个细胞因子测定法进行分析，但显然你可能会错失很多信息。”

Nowicki对IsoSpark相当熟悉，并在建造实验室时配置了一台。“我们希望打造一个真正专注于T细胞生物学和细胞治疗的实验室。IsoSpark在很多项目中都起着重要作用，”他表示到， “这使我们能够非常快速地分析大量样本。此外，在单细胞水平上进行分析也非常重要，因为在其他分析中，如果只检测存在于细胞外的培养基中的细胞因子，你可能会错过很多信息。”

单细胞蛋白组学对Nowicki实验室的工作越来越重要，包括正在进行的TCR-T细胞试验，以及比较应答者和非应答者的临床样本。“临床样本非常有限而珍贵，一旦损失就很难再获得。”Nowicki说，“能够从单个样本中尽可能多地获取数据是一件非常重要的事情。有些信息只有在查看单个细胞层面的数据时才能捕捉到，如果仅查看群组数据，则会错失它们。”

Nowicki正考虑将更多的研究工具用于未来的实验，包括PhenomeX正在开发的解决方案Duomic，以拓展其实验室在蛋白层面结合转录组和功能蛋白组研究信号网络的能力。

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