Simoa® | 比较两种血浆p-tau217在阿尔茨海默病病理的检测和监测

阿尔茨海默病的血液生物标志物作为诊断和临床受试者筛选工具变得越来越重要，其中p-tau217被认为是对AD相关病理变化最敏感性和特异性的指标之一，本研究比较了两种市售血浆p-tau217测定法（ALZpath p-tau217+和Janssen p-tau217+）在294名个体中的横断面表现，评估了与淀粉样蛋白PET和tau PET的相关性，以及对用于鉴定AD病理学的准确性。结果表明两种血浆p-tau217测定均与淀粉样蛋白和tau PET密切相关。此外，两种方法均可通过病理鉴别AD患者与其他神经退行性疾病患者。

研究背景

使用脑脊液（CSF）和正电子发射断层扫描（PET）对淀粉样蛋白和tau病理的检测是阿尔茨海默病（AD）常规的检测方法。最近出现的基于血液的AD生物标志物有望通过提供大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白病理性信息来进行AD的诊断。在AD疾病改良疗法时代的来临之际，需要使用生物标志物来确定淀粉样蛋白病理学的存在，以确定个体是否有资格接受抗淀粉样蛋白治疗。此外，血浆生物标志物可能有助于识别tau病理学。由于抗淀粉样蛋白疗法在患有晚期疾病的患者中可能不太有效，正如最近的二期和三期多纳单抗试验所证明的那样，淀粉样蛋白阳性患者可借助血浆生物标志物进行tau负荷分层。

磷酸化tau217（p-tau217）已成为AD最有前景的血液生物标志物之一，这是基于其诊断性能，与淀粉样蛋白和tau病理学的强相关性，以及与头对头研究中已建立的CSF生物标志物等效性的基础。然而，靶向tau蛋白Thr217磷酸化的生物标志物测定可能因其组成（靶向多个或单个磷酸化位点的抗体）而不同，可能导致与病理学的不同关联。因此，有必要建立它们与AD的核心生物标志物及其诊断性能的联系。本研究旨在比较两种在靶特异性不同的市售血浆p-tau217免疫测定法：ALZpath的测定法，靶向单个磷酸化位点（具有较小的p-tau181和p-tau231交叉反应性），和杨森的p-tau217+测定法（p-tau217+，另外靶向p-tau212和p-tau214），在临床症状诊断评估，淀粉样蛋白和tau PET评估的个体中。

实验方法

研究参与者

这项研究依赖于从衰老和痴呆转化生物标志物（TRIAD）队列中提取的样本。这项回顾性研究特别包括294名接受淀粉样蛋白和tau PET成像的参与者，并提供了用于测量血浆p-tau217测定（ALZpath和Janssen）的横截面血浆样本。

血浆和CSF p-tau217测定

血浆p-tau217+Janssen是使用Janssen开发的Simoa®测定法测量的， CSF和血浆ALZpath p-tau217浓度是在哥德堡大学产生的（Simoa®）。

大脑成像

使用[18F]AZD4694和[18F]MK6240分别在注射后40-70分钟和90-110分钟对淀粉样蛋白和tau病理进行PET扫描。分别使用小脑灰质和小脑下灰质作为Aβ和tau PET标准化摄取值比（SUVR）计算的参考区域。根据tau PET异常的图谱，参与者也被分为基于PET的Braak阶段。

实验结果

我们使用这两种测定方法评估了年轻人、认知未受损（CU）淀粉样蛋白阴性老年人、CU淀粉样蛋白阳性老年人、MCI淀粉样蛋白阳性个体和AD痴呆淀粉样蛋白阳性个体，以及MCI淀粉样蛋白阴性个体和非AD神经退行性疾病个体的血浆p-tau217浓度。两种测定的血浆p-tau217浓度均随临床疾病严重程度而升高（图1A）。

淀粉样蛋白阴性的MCI患者和非AD神经退行性疾病患者的血浆p-tau217浓度较低，这两种测定方法都显示出对AD病理变化的高度特异性。接下来，我们评估了AD连续体中血浆p-tau217测定浓度与PET结果的关系（图1B）。两种测定都显示出与淀粉样蛋白PET 非常强且同样良好的相关性（ALZpath：r=0.73，P<0.0001，95%CI=0.67–0.78；P-tau217+Janssen:r=0.71，P<.0001，95%CI=0.64–0.76）。

Voxelwise分析还揭示了使用两种测定法测量的血浆p-tau217与淀粉样蛋白PET之间相似的关联（图1C）。

随后我们评估了血浆p-tau217测定与tau PET的关系，在内侧颞叶和新皮质ROI中测量（图1D）。两种测定均与tau PET 具有很强的相关性（ALZpath:r=0.67，P<0.0001，95%CI=0.59–0.74；P-tau217+ Janssen：r=0.67，P<0.0001，95%CI=0.79–0.73）（图1E和F）。

随后，我们评估了两种血浆生物标志物测定的相互关系。图2A显示了z-scored的p-tau217 ALZ浓度相对于p-tau217+杨森浓度的散点图。我们观察到两种血浆p-tau217测定之间存在很强的相关性（r=0.85，p<0.0001，95%CI=0.79–0.88）。

如图2B所示。与两种血浆生物标志物的平均值接近0时相比，在较高浓度下，两种血浆p-tau217在测量方法之间一致性较差。

我们随后评估了两种p-tau217测定的个体水平一致性（图2C）。92%的病例的血浆p-tau217测定结果一致，8%的病例的结果不一致。

接下来，我们评估了血浆生物标志物在认知未受损个体和痴呆症专家评估的认知受损个体中识别淀粉样蛋白和tau PET阳性的性能（图3A和B）。两种血浆p-tau217测定在识别所有个体的淀粉样蛋白方面也表现出优异的性能（ALZpath: AUROC=0.92，95%CI=0.89–0.95；p-tau217+ Janssen：AUROC=0.92，95%CI=0.89-0.95）。此外，这两种检测方法在识别认知受损个体的生物AD方面都具有良好的性能（ALZpath: AUC=0.91，95%CI=0.86–0.96；p-tau217+ Janssen：AUC=0.92，95%CI=0.88–0.96）。

我们还观察到，根据使用基于PET的Braak分期测量的AD严重程度，两种血浆p-tau217测定都产生了增加的值（ALZpath:F=64.98，p<0.0001；p-tau217+Janssen:F=75.63，p<0.001，图3C），在III期出现了更急剧的增加。

最后，我们测试了两种血浆测定追踪使用tau-PET测量的纵向疾病进展的能力。我们观察到，两种血浆p-tau217测定显示出与新皮层中的年度tau-PET变化相似的相关性（ALZpath：r=0.16，p=0.077，95%CI=−0.04至0.35，S=3.69，Spearman相关性；p-tau217+ Janssen：r=0.25，p=0.0054，95%CI=0.03至0.43，S=7.53，Spearman相关性；图3D和E）。

结论

这项研究比较了两种商业上可获得的血浆p-tau217测定法，评估了它们与淀粉样蛋白PET和tau PET的关系，以及它们对AD的诊断性能。这两种测定法与新皮质淀粉样蛋白的PET有相似且强烈的相关性。此外，两种血浆测定对无症状个体的淀粉样蛋白PET阳性以及认知受损个体的淀粉状蛋白PET和tau PET阳性具有基本相同的诊断性能。研究观察到，在有症状的AD患者中，p-tau217+Janssen测定与皮质tau PET的相关性略强于p-tau217 ALZpath。总之，研究提供了证据，证明两种新的血浆p-tau217商品化测定法对AD具有高诊断性能。