Cancer Immunol Res｜单细胞蛋白组学探索实体瘤TCR-T临床生物标志物

在癌症免疫疗法中，基于TCR-T的细胞疗法有望解决特定类型的实体瘤问题；然而，不同的患者反应和复发的可能性表明这种治疗方法仍然需要不断改进。近期加州大学洛杉矶分校的研究人员最近在Cancer Immunology Research（IF=10.1）上发表的一项研究，探索了TCR-T疗法中患者反应的临床生物标志物，揭示了可能影响这些疗法成功的关键因素。

该研究的重点是通过测定TCR-T单细胞层面细胞因子分泌、单细胞磷蛋白和患者血清中细胞因子来了解影响TCR-T治疗成功的关键因素。为了解开这个复杂的蛋白质组难题，研究人员分别采用了布鲁克的单细胞功能蛋白质组学平台，利用IsoCode®单细胞分泌组、IsoCode®单细胞信号传导和CodePlex®批量多重细胞因子检测技术，比较了TCR-T治疗接受者的功能性细胞因子分泌、T细胞信号传导磷酸化蛋白和批量细胞因子，提供了与临床反应相关的蛋白质组景观的全景。

该研究评估了在临床试验中27位接受MART-1和NY-ESO-1特异性TCR-T细胞治疗的黑色素瘤和肉瘤患者在回输前的TCR-T细胞和患者血浆。

结果揭示了特定蛋白质组活性与临床结果之间的相关性。值得注意的是，CD8+ T细胞的TNF-α功能性分泌和STAT3活性（FSI）的增加与更优异的临床反应和患者生存率显着相关。这一发现为未来增强TCR-T设计提供了一条潜在途径。

此外，该研究表明，较高的CD4+ Th2细胞多功能强度指数（PSI）与较差的临床反应和肿瘤负荷百分比变化增加相关，这表明Th2活性可能会干扰TCR-T治疗。

图1. IsoCode®单细胞功能蛋白组芯片揭示应答者和无反应者细胞功能差异。

研究人员强调了利用蛋白质组学方法的重要性：

“我们的研究采取了对T细胞的细胞因子多功能性和信号传导活性的单细胞表征，能够更高分辨率地解析特定细胞群及其细胞因子的产生和信号传导活性，这些信息在传统的批量检测中可能会丢失。相信我们的研究在临床是TCR-T治疗中首个采用该表征方式。通过探索与临床反应相关的细胞因子功能和信号元件，以及对治疗的临床响应程度，我们的探索性、以发现为目标的研究确定了许多潜在靶标，可在未来几代实体瘤TCR-T细胞疗法中富集或排除接受治疗的患者。”

单细胞功能蛋白分析赋能未来TCR-T设计

使用多重蛋白质组学分析对TCR-T疗法的探索阐明了影响临床反应的关键途径和生物标志物。该研究结果不仅加深了我们对TCR-T治疗成功背后机制的理解，还为完善和推进未来几代实体瘤TCR-T细胞疗法提供了路线图。随着癌症免疫学领域的进步，这些发现有望将TCR-T疗法转变为更精确、更有效的工具。

注释：

FSI：Functional Strength Index，功能强度指数；分泌特定细胞因子的细胞的比例与这种细胞因子的信号强度相乘所得的。

PSI：Polyfunctional Strength Index，多功能强度指数；多功能细胞（分泌两种或者两种以上细胞因子）在细胞群体中的占比和他们分泌的每种功能蛋白因子的平均荧光强度加权相乘

参考文献：

Nowicki TS, Peters CW, Quiros C, et al. Infusion Product TNFα, Th2, and STAT3 Activities Are Associated with Clinical Responses to Transgenic T-cell Receptor Cell Therapy. Cancer Immunol Res. 2023;11(12):1589-1597.