文献解读—不同细胞因子在CAR-T细胞活化增殖中的作用

增殖、存活和持续是CAR-T细胞毒性功能实现癌症清除和持久缓解的前提。多项临床试验表明，CAR-T细胞强劲的扩增和长效作用影响临床反应增强和生存期延长，而体内增殖不良与短暂缓解后的复发密切相关。在这里，我们主要讨论常见γ链家族的细胞因子在CAR-T细胞体内外增殖、存活和持久性中的作用。

IL-2

IL-2最常用于体外T细胞扩增，因为它在淋巴细胞生长和分化中起关键作用，并且已知它可以促进细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的扩增和终末分化效应T (Te)细胞的发育。IL-2，唯一由FDA批准的γc细胞因子，已在初步临床试验(NCT00924326, NCT00019136, NCT04119024, NCT030983- 55)中研究与CAR-T联合静脉或皮下给药治疗癌症，并发现能够促进体内过继免疫细胞的扩增[1]。

事实上，除了IL-2外，常见γc家族的其他细胞因子也表现出与T细胞的增殖、分化和持久性相关的必要和独特的功能[2]。IL-7、IL-15和IL-21促进了“更年轻的”记忆性淋巴细胞的产生，如中央记忆T（Tcm）细胞和干细胞记忆T（Tscm）细胞，这些淋巴细胞在体内持续存在的时间更长，并具有持久的抗肿瘤活性[3-7]。

IL-15

与IL-2不同，活化的T细胞不能产生IL-15[8]，这促使研究人员通过产生携带IL-15的CAR-T细胞来治疗肿瘤。与传统过继治疗相比，分泌IL-15的CAR-T细胞可下调程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)的表达，扩增增加3- 15倍[9]，且Tscm细胞在B细胞恶性、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤中的比例更高[10]。CAR-T分泌IL-15的细胞疗法治疗r/r神经母细胞瘤的临床试验已注册(NCT03721068)。另一项研究表明，在肝细胞癌(HCC)中，CAR-T细胞同时引入IL-15和IL-21，能够增强Tscm和Tcm细胞群的增殖[11]。

IL-7

IL-7: 也是一个决定性的淋巴细胞存活因子。与IL-2不同，Treg细胞不含IL-7Rα[12]。即使是在功能齐全的Treg环境下，外源性给药IL-7也可以选择性地刺激CAR-T细胞增殖[13]。Thomas Shum等人提出了一种新的组成活性IL-7细胞因子受体(C7R)，该受体不依赖于细胞因子的给药或分泌，通过IL-7Rα同二聚化显著激活STAT5。在许多异种移植模型中，较少剂量的C7R[14]。与传统的CAR-T疗法相比，CAR-T细胞持续时间更长，发挥了更显著的抗癌特性。随后，该团队还申请启动新的临床试验(NCT04099797, NCT03635632)。

IL-23

IL-23: 不属于常见的γ链家族，但它也通过激活STAT3通路促进淋巴细胞的增殖和持久性。IL-23由两个亚基组成:p19和p40。有趣的是，TCR作用后，T细胞增加了p19亚基的表达，而不增加p40亚基的表达[15]。在这一发现的基础上，Xingcong Ma等人产生了一种新的表达p40亚基的CAR-T结构，使其在刺激下形成IL-23，从而在神经母细胞瘤和胰腺癌模型中通过自分泌IL-23信号传导促进扩增和持续[16]。

γc细胞因子

常见的γc共用细胞因子，在T细胞生长中起关键作用。IL-2、IL-7和IL-15倾向于诱导STAT5激活，而IL-21优先激活STAT3以刺激T细胞增殖[17]。一项研究创新地将截断的IL-2Rβ链(IL-2Rβ)和STAT3结合基序(YXXQ)结合到CD19 CAR-T细胞中。这种新一代CAR-T细胞在抗原刺激下可以激活Janus激酶(JAK)/ STAT3和STAT5，而不是组成型激活，具有更强的扩张性、持久性、抗肿瘤活性和更小的副作用，如全身毒性[18]。

细胞因子是多效性激素，包括白细胞介素(ILs)、肿瘤坏死因子(TNFs)、干扰素(IFNs)、趋化因子、集落刺激因子(CSFs)、生长因子等。它们参与各种免疫细胞的激活、增殖、分化和存活。由于CAR-T细胞和细胞因子具有调节免疫功能的能力，它们的联合使用可以达到协同作用，这在癌症治疗中显示出很大的希望。